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扑克牌洗牌手法图解:3922勞拉替尼在國內可以買到嗎?

2019-05-25 16:55:25 來源:夢想家有限公司
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ALK第3代抑制劑PF06463922
PF06463922是輝瑞公司生產的克唑替尼2代產品,在總的ALK抑制劑中劃分到第3代。現在ALK的用藥方案為克唑替尼--AP26113,CH5424802,LDK378--PF06463922。3922的作用力為克唑替尼的40倍,是AP26113的6倍。3922能抑制克唑替尼耐藥之后的9種突變,AP只能抑制劑2種,CH能抑制3種,LDK378能抑制4種,但AP和LDK378是姐妹藥,結構、作用機理基本相同。3922采用全新的大環結構,作用機理和效果大幅增加。
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3922還可以抑制ros1靶點,其作用力是alk的3倍,是目前ros1的2代藥。
3922 應該是目前最廣譜及活性最高的ALK/ROS抑制劑。它是微堿性,胃溶性稍高一些。它的腸吸收率高,即使腸溶也應不錯。腸溶的副反應會小一些。胃溶腸溶都可以,空腹服用。
1.PF06463922的起始劑量有腦轉的從25mg吃起,沒有腦轉的從20mg吃起,如果無效的話,每10mg劑量遞增。
2.PF06463922對腦轉的控制能力很強,25mg劑量足以入腦。
3.PF06463922有心臟毒性,試驗組有2人因心臟毒性不能吃更高的劑量。輔酶Q10每天要服用,建議密切關注QTC時間,超過450ms要引起注意。
4.PF06463922會引起間質性肺炎,服用初期不要一下使用高劑量。
5.PF06463922可能和克唑替尼有同樣的肝臟毒性,水飛薊建議服用,密切檢測肝功能。
6.試驗組第一號病人是克唑替尼耐藥后吃LDK378,LDK378耐藥后服用3922,每天25mg,目前效果很好。 










據輝瑞方面透露,今年2月份向FDA提出的一款肺癌新藥--勞拉替尼(Lorlatinib)的上市申請將在近期揭曉結果。該藥物是輝瑞開發的又一款靶向ALK的潛在重磅肺癌藥物,早在去年4月份就獲得了FDA的突破性療法認證,在今年2月還成功獲得了FDA的優先審評資格。


近日,輝瑞又報道了勞拉替尼(Lorlatinib)的GMP合成工藝開發,諸多看點,下面讓我們一起來先睹為快。


輝瑞肺癌新藥勞拉替尼有望近期上市


圖一 勞拉替尼(Lorlatinib)結構式


我們知道,肺癌是影響人類健康的首大癌癥疾病,其中,非小細胞肺癌(NSCLC)又占肺癌發病總數的85%。ALK陽性肺癌是非小細胞肺癌中重要的一類,約占3%-5%。因此,近年來很多藥物開發人員和企業都在針對ALK這一重要靶點開發藥物,也取得了很大的進展。


目前,美國FDA已經批準克唑替尼、艾樂替尼、色瑞替尼以及Brigatinib等多個藥物用于ALK陽性非小細胞肺癌患者的治療??訴蛺婺幔╟rizotinib)是全球首個上市的針對ALK突變的肺癌靶向藥物,該藥物的上市極大地改變了ALK陽性晚期NSCLC的治療狀況,治療有效率高達75%。據悉,克唑替尼是腫瘤藥物研發史上最快速的藥物之一,2011年在美國上市后引起轟動,在靶向藥物開發中也堪稱典范。


最近幾年,又不斷有多個療效好、毒性低的新型ALK抑制劑相繼獲批,比如Ceritinib、Alectinib、Brigatinib。像艾樂替尼(Alectinib)的臨床有效率已經達到了82%,可見靶向ALK進行治療這一療法的可靠性。但由于非小細胞肺癌(NSCLC)不斷出現新的耐藥性,研發人員一直沒有停止過對新型ALK抑制劑的開發。


勞拉替尼(Lorlatinib)就是輝瑞開發的一款新型抗耐藥的新型ALK抑制劑,其對克唑替尼及第二代ALK抑制劑耐藥的肺癌有效,而且,由于其血腦屏障通透性高,對發生中樞神經系統轉移的非小細胞肺癌認可發揮較好的效力。因此,加快推進勞拉替尼(Lorlatinib)上市,對輝瑞來說有著廣闊的市場前景,而對于患者來說也是一種福音。


近日,為加快推進勞拉替尼(Lorlatinib)的上市及滿足未來市場需求,輝瑞開發并報道了勞拉替尼(Lorlatinib)GMP合成工藝。接下來我們一起來看一看工藝開發歷程。


勞拉替尼(Lorlatinib)的初始合成路線如圖二所示,該路線使用芳基胺化合物2為原料,通過與溴代化合物3耦合得到中間體4,中間體4經過酯的水解后得到羧酸化合物5,脫去Boc?;せ蠹純傻玫角疤寤銜?,最后經過分子內酰胺化反應即可得到勞拉替尼(Lorlatinib)。但研究人員指出,該工藝存在諸多問題,包括:1.第一步反應中會產生化合物2自身耦合副產物;2.第二步反應中會產生氰基水解副產物;3.缺乏固體中間體來進行原料藥的質量控制;4.從安全方面考慮,HATU不利于大規模生產;5.合成中需要用到3步硅膠柱層析。


輝瑞肺癌新藥勞拉替尼有望近期上市


圖二 勞拉替尼(Lorlatinib)初始合成路線


基于以上路線存在的問題,輝瑞公司開發了圖三所示勞拉替尼(Lorlatinib)的公斤級生產工藝路線。該工藝改用雙Boc?;さ姆及放鶿狨セ銜?為原料與化合物3進行耦合得到中間體10,從而成功避免了初始工藝中產生原料自身耦合副產物的情況;脫去Boc?;せ?,研究人員使用了TMSOK替代NaOH進行酯基水解,成功避免了氰基水解的問題;而且,研究人員通過對分子內酰胺縮合條件的優化,使該步驟產率從29%提升到了56%。


輝瑞肺癌新藥勞拉替尼有望近期上市


圖三 勞拉替尼(Lorlatinib)公斤級生產工藝路線


勞拉替尼(Lorlatinib)是一款極具市場潛力的新型肺癌藥物,其大規模生產工藝的成功開發為未來市場工藝提供了強有力的保障。由于前期臨床研究取得的優秀數據,以及市場的迫切需求,相信勞拉替尼(Lorlatinib)很快就會通過FDA的上市批準,讓我們靜待佳音。
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